האנציקלופדיה הרפואית

האנציקלופדיה הרפואית של פורטלzap doctors מכילה מידע עשיר ומקיף על מחלות ובעיות רפואיות, החל מסימפטומים ואבחנות ועד לדרכי טיפול, השלכות רפואיות ותהליכי החלמה, על פי חלוקה להתמחויות רפואיות. חזרה לתפריט הראשי
probook world of knowlage

ליקמיה מיאלואידית, מיאלודיספלזיה ותסמונות מיאלופרוליפרטיביות

ליקמיה מילואידית חדה (AML)

AML היא ממאירות שבטית (Clone) של תאים מיאלואידים לא בשלים בלשד העצם, כאשר התאים מבשילים בצורה לקויה, ומצטברים בלשד העצם ובמחזור הדם.

הסימנים והתסמינים מבטאים חסר בתאים הבשלים התקינים המיוצרים בלשד העצם, כולל חסר בגרנולוציטים (נטייה לזיהום), ובטסיות (נטייה לדמם). בנוסף, אם מספר רב של תאים מיאלובלסטים ממאירים לא בשלים

נמצאים במחזור הדם, הם יכולים לפלוש לאיברים, ולעתים נדירות לגרום לתפקוד לקוי של איברים אלה. אפשר להבחין בתת-צורות מורפולוגיות של תאים, ולהם מאפיינים קליניים מקבילים רבים. מבין תת-הצורות ניתן לציין את הצורה ליקמיה פרומיאלוציטית חדה (APL) (FAB M3) שהלוקים בה נוטים לפתח דימומים וקרישה תוך-כלית מפושטת (DIC), בייחוד בתחילת הטיפול הכימותרפי (Induction), עקב השחרור של חומרים מזרזי קרישה מהגרגירים הציטופלסמטיים של התאים הנהרסים.

היארעות ואטיולוגיה. בישראל מופיעים מדי שנה כ-350 מקרים. כ-80% מהליקמיות החדות בקרב מבוגרים הן מטיפוס AML. ברוב המקרים האטיולוגיה אינה ידועה. שלושה גורמי חשיפה לסביבה מגבירים את הסיכון ללקות במחלה: חשיפה כרונית לבנזן, חשיפה לקרינה, וטיפול קודם בתרופות אלקילציה (במיוחד בנוסף להקרנות), ובמעכבי טופואיזומראז II (לדוגמה דוקסורוביצין ואתופוסיד). ליקמיה מיאלואידית כרונית (CML), מילודיספלזיה, ותסמונות מיאלופרוליפרטיביות יכולות להתפתח ^AML. פגמים גנטיים מסוימים קשורים עם מאפיינים צורניים שונים: טרנסלוקציה (15:17)t קשורה עם APL, והיפוך כרומוזום 16 [(16)inv)] קשור עם ליקמיה אאוזינופילית; פגמים אחרים מופיעים במספר צורות. פגמים במקטע הכרומוזום 11q23 נראים לעתים קרובות בליקמיות המתפתחות לאחר חשיפה למעכבי טופואיזומראז II. השמטה של כרומוזום 5 או 7 נראים בליקמיות המתפתחות לאחר טיפול בקרינה בשילוב עם טיפול כימותרפי. לפגם הגנטי השפעה משמעותית על תוצאות הטיפול. ביטוי של חלבון MDR1 (חלבון משאבה המסלק תרופות מהתא) שכיח בקרב מטופלים קשישים וקשור לפרוגנוזה גרועה יותר.

מאפיינים קליניים ומעבדתיים. תסמינים ראשוניים של ליקמיה חדה מופיעים ברוב המקרים בתוך <3 חודשים; אצל כ-25% מחולי AML אפשר למצוא תסמונת קדם-ליקמית. שכיחים ביותר סימנים של אנמיה, חיוורון, עייפות, חולשה, דפיקות לב, וטכיפניאה בזמן מאמץ. מספר הלויקוציטים יכול להיות נמוך, תקין או גבוה במידה ניכרת; תיתכן הופעה של תאים בלסטיים בדם הפריפרי; כאשר מספר הלויקוציטים >100,000 בלסטים למק״ל, ייתכן לויקוסטזיס (סטזיס של לויקוציטים) בריאות ובמוח. זיהומים פיוגניים בעור שכיחים. תרומבוציטופניה גורמת לדימום עצמוני, דמם אפי, פטכיה, דימום בלחמיות, דימום בחניכיים, ונטייה לדמם לאחר חבלה קלה כאשר מספר הטסיות <20,000 למק״ל. חוסר תיאבון וירידה במשקל שכיחים; יכול להופיע חום.

שכיחים זיהומים חיידקיים ופטרתיים; הסיכון מוגבר כאשר המספר הכולל של נויטרופילים <5000 למק״ל, ופגיעה בריריות ובעור, המשמשים מחסומי הגנה, מגבירה את הסיכון להתפתחות זיהומים. בנוכחות לויקופניה חמורה הזיהום יכול להיות סמוי, והזיהוי המהיר דורש דרגת חשד קליני גבוהה.

הגדלת הכבד והטחול נצפית בקרב שליש מהמטופלים; ליקמיה של דלקת מעטפות המוח (Leukemic Meningitis) יכולה להתבטא בכאב ראש, בבחילה, בפרכוסים, בבצקת פטמות (פפילאדמה), ובשיתוק של עצבים קרניאליים.

הפרעות בחילוף החומרים יכולות לכלול היפונתרמיה, היפוקלמיה, עלייה ברמת LDH, היפראוריצמיה, ובאופן נדיר חמצת לקטית. במקרים של מספר גבוה של בלסטים בדם, תיתכן היפרקלמיה והיפוגליקמיה כוזבות (כאשר האשלגן משתחרר והגלוקוזה נקלטת על ידי תאי הגידול במבחנה, לאחר נטילת דגימת הדם).

טיפול ב-AML

המספר הכולל של התאים הליקמיים בתחילת המחלה יכול להיות "1012-10 תאים. כאשר המספר יורד לפחות מ-109, לא ניתן עוד לזהות את נוכחותם בדם הפריפרי או בלשד העצם, ונוצר הרושם שהמטופל נמצא ברמיסיה מלאה של המחלה (Complete Remission, CR). אי לכך, יש להמשיך בטיפול נמרץ ותוקפני גם כאשר מספר התאים המקורי קטן, כדי להכחיד את הליקמיה. השלבים הטיפוסיים של הטיפול הכימותרפי כוללים השראת רמיסיה (Remission Induction), וטיפול לאחר רמיסיה (Postremission Therapy), כאשר הטיפול נמשך כשנה.

חשוב מאוד לתת טיפול תומך על ידי עירוי אריתרוציטים וטסיות (מתורמים שליליים לזיהום CMVo אם המטופל מיועד להשתלת לשד העצם), כפי שחשובים גם מניעה, אבחנה וטיפול מיידי ותקיף בזיהומים. לגורמי גדילה תועלת קטנה אם בכלל; יש הממליצים לטפל בגורמי גדילה במקרים של מטופלים קשישים ובמטופלים עם זיהום פעיל. יש לטפל בחום עם נויטרופניה בעזרת אנטיביוטיקה רחבת טווח (למשל, צפטאזידים 1 גרי מדי שמונה שעות); אם החום עם נויטרופניה נמשך מעבר לשבעה ימים, יש להוסיף טיפול באמפוטריצין B.

80%-60% מהמטופלים מגיעים לרמיסיה ראשונית לאחר טיפול בציטאראבין 200-100 (מ״ג/מ2) ליום בעירוי המשכי למשך שבעה ימים יחד עם דאונורוביצין (45 [מ״ג/מ2] ליום) או אידארוביצין (13-12 [מ״ג/ מ2] ליום) למשך שלושה ימים. הוספה של טיפול באטופוסיד עשויה לשפר את משך הרמיסיה המלאה. כמחצית מהמטופלים משיגים רמיסיה מלאה לאחר המחזור הראשון של טיפול, ו-25% נוספים נזקקים לשני מחזורי טיפול. בין 30%-10% מגיעים לחמש שנים הישרדות ללא מחלה (-Disease Free Survival), וכנראה מבריאים. מטופלים המגיעים לרמיסיה מלאה, והם בעלי סיכון נמוך להישנות (בתאי הליקמיה נראה [8:21]t או [16],(inv מקבלים 4-3 מחזורי טיפול בציטאראבין. במטופלים בסיכון גבוה להישנות, מומלץ לשקול השתלת לשד העצם.

התגובה לטיפול לאחר הישנות המחלה היא קצרה, הפרוגנוזה של מטופלים אלה גרועה. אצל מטופלים עם APL, הוספת טיפול בחומצה טרנס-רטינואית (טרטינואין) לטיפול הכימותרפי משרה התמיינות של התאים הליקמיים, ועשויה לשפר את התוצאות. גם ארסן טריוקסיד משרה התמיינות של התאים הליקמיים בליקמיה זו.

השתלת לשד העצם מתאום זהה או מאח עמו יש התאמת HLA היא טיפול יעיל AMLo. הפרוטוקל הרגיל כולל כימותרפיה במינון גבוה, עם או ללא הקרנה כל גופית, שנועד להרוס כליל את לשד העצם של המטופל, ואחריו עירוי תאים מלשד העצם של התורם. הסיכונים בטיפול זה גבוהים מאוד (אלא אם תורם לשד העצם הוא תאום זהה). הסיבוכים כוללים מחלת שתל-נגד-מאכסן (Graft-versus-Host Disease), פנימוניטיס אינטרסטיציאלית (Interstitial Pneumonitis), וזיהום אופורטוניסטי (במיוחד על ידי CMV). השוואה בין השתלת לשד עצם לבין טיפול במינון גבוה של ציטאראבין לאחר השראת רמיסיה, לא הראתה יתרון ברור לאחת הגישות. עד 30% מהמטופלים עם מחלה סופנית שעמידה לטיפול יכולים להירפא לאחר השתלה; תוצאות טובות יותר מושגות כאשר ההשתלה מתבצעת בעת רמיסיה. התוצאות המירביות מושגות אצל ילדים ומבוגרים צעירים.

ליקמיה מיאלואידית כרונית (CML)

CML היא ממאירות שבטית המאופיינת בהגדלת טחול ובייצור מוגבר של גרנולוציטים. בהתחלה, מהלך המחלה הוא איטי, אך בהמשך המחלה מתקדמת לשלב ליקמי (משבר בלסטי), שהפרוגנוזה שלו גרועה יותר בהשוואה ^AML שאובחנה זה עתה (de novo); שיעור המטופלים שמחלתם מתקדמת למשבר בלסטי משתנה; ההישרדות הכוללת לאחר האבחון היא ארבע שנים בממוצע.

היארעות ואטיולוגיה. בארץ לוקים במחלה מדי שנה כ-180 מטופלים. ליותר מ-90% מהמטופלים יש טרנסלוקציה הדדית בין הכרומוזומים 9 ו-22, היוצרת את כרומוזום פילדלפיה (Ph), ותוצר של הגן המשולב המכונה -BCR ABL (מקטע BCR מקורו מכרומוזום 9, -ABL מכרומוזום 22). הליקוי בכרומוזום מופיע בכל התאים שמקורם מלשד העצם פרט לתאי T. החלבון הנוצר על ידי הגן המשולב הוא במשקל 210 kDa בשלב הכרוני של המחלה, ובעל משקל של 190 kDa בעת השינוי לבלסט חד. בחלק מהמטופלים השלב הכרוני סמוי, ומופיעה אצלם ליקמיה חדה עם כרומוזום Ph.

מאפיינים קליניים ומעבדתיים. התסמינים מתפתחים בהדרגה; התעייפות מהירה, חולשה, חוסר תיאבון, אי-נוחות בבטן ותחושת מלאות מהירה לאחר האוכל משנית להגדלת הטחול, והזעה מוגברת. לעתים האבחון מתבצע באקראי בשל מציאת מספר לויקוציטים מוגבר בבדיקת דם. מספר הלויקוציטים לרוב >25,000 למק״ל, כאשר העלייה מיוחסת לעלייה במספר הגרנולוציטים והפרקורסורים שלהם עד השלב המיאלוציטי; בולטות בעיקר צורות בשלות של תאים. בזופילים יכולים להוות 15%-10% מכלל התאים בדם. מספר הטסיות תקין או מוגבר. אנמיה שכיחה. ערך אלקלין הפוספאטזה הבסיסית בנויטרופילים נמוך. לשד העצם היפרצלולרי (Hypercellular) עם היפרפלזיה גרנולוציטית. מספר התאים הבלסטיים בלשד העצם הוא תקין או מעט מוגבר. הרמות בסרום של ויטמין B1, של החלבונים הקושרים B12, ושל LDH, גבוהות ביחס למספר הלויקוציטים. ייתכנו היפרקלמיהוהיפוגליקמיה כוזבות אצל מטופלים עם מספר גבוה של לויקוציטים.

המהלך הטבעי של המחלה. השלב הכרוני נמשך 4-2 שנים. שלב האצת המחלה (Acceleration) מתאפיין באנמיה חסרת יחס לפעילות המחלה או לטיפול. מספר הטסיות יורד. מופיעים ליקויים ציטוגנטיים נוספים. מספר התאים הבלסטים עולה. בדרך כלל בתוך 8-6 חודשים מתרחש משבר בלסטי במהלכו נפסקת הבשלת התאים, ובולטת נוכחות בלסטים. ההסתמנות הקלינית היא של ליקמיה חדה. במחצית מהמטופלים המחלה הופכת ^AML, ולשליש מהמטופלים מאפיינים צורניים (מורפולוגיים) של ליקמיה לימפואידית, ב-10% מהחולים מתפתחת אריתרו-ליקמיה, ובשאר ליקמיה עם תאים שלא עברו התמיינות. משך ההישרדות במשבר הבלסטי לרוב <4 חודשים.

טיפול ב-cml

בשלב המחלה הכרוני ניתן לרפא את המחלה על ידי השתלת לשד עצם אלוגנאי (מתורם). אולם הטיפול הראשון הוא אימטיניב, מולקולה המעכבת את הפעילות של תוצר הגן המשולב טירוזין קינאזה. מינון יומי של 400 מ״ג גורם לרמיסיה המטולוגית של >90%, ולרמיסיה ציטוגנטית ב-76%. אם קיים תורם מתאים, עדיף לבצע השתלה בשלב הרמיסיה המלאה. דווחו על מנגנוני עמידות שונים לאימטיניב, ולא נראה סביר ששימוש בלעדי בתרופה זו יכול לגרום לרמיסיה קבועה; אולם עד כה המעקב אינו מספיק כדי להסיק מסקנות חד משמעיות.

מטופלים שהפסיקו להגיב לטיפול באימטיניב עשויים להגיב למעכבי טירוזין קינאז אחרים, כגון דסאטיניב (במינון 100 מ״ג ליום במתן פומי), או נילוטיניב (במינון 400 מ״ג פעמיים ביום, במתן פומי). מוטציה T3151 בגן BCR/ABL מקנה עמידות לכל שלושת מעכבי טירוזין קינאז. טיפול באלופורינול, 300 מ״ג ליום, מונע נפרופתיה אוראית (Urate Nephropathy). הטיפול היחיד המרפא את המחלה הוא השתלת לשד עצם אלוגנאית מתורם תואם-HLA. העיתוי המיטבי לביצוע ההשתלה אינו ברור; אך השתלה בשלב הכרוני של המחלה יעילה יותר מאשר השתלה בשלב האצת המחלה או בשלב המשבר הבלסטי. נראה גם כי השתלה יעילה יותר אצל מטופלים העוברים אותה תוך שנה מאבחון המחלה. ניתן להגיע להישרדות ארוכת טווח ללא מחלה אצל 60%-50% מהמטופלים המושתלים. במקרים של הישנות המחלה לאחר השתלה, ניתן להשרות החלמה על ידי עירוי של לימפוציטים מהתורם. למטופלים שלא נמצא להם תורם מתאים, השתלה אוטולוגית (עצמית) בעזרת תאי אב המטופויאטיים מהדם הפריפרי עשויה להועיל. אצל מטופלים במשבר בלסטי, טיפול באימטיניב יכול להועיל, אך משך התגובה אינו ברור.

תסמונות מיאלודיספלסטיות (MDS)

מדובר בהפרעות שבטיות של תאי לשד העצם המאופיינות ברמות משתנות של ציטופניה הפוגעות בשורת תאים אחת או יותר בלשד העצם. הסיווג לפי ארגון הבריאות העולמי של התסמונות המיאלודיספלסטיות מופיע בטבלה 70-3. מונחים נוספים לתיאור הפרעה אחת או יותר כוללים פרה-ליקמיה וליקמיה אוליגובלסטית.

היארעות ואטיולוגיה. מדי שנה לוקים כ-3,000 מטופלים MDSs, בעיקר בגיל >50 שנה (גיל חציוני 68 שנה). בדומה ^AML, גם חשיפה לבנזן, לקרינה ולטיפול כימותרפי עלולים לגרום ^MDS. ליקויים בכרומוזומים מתרחשים ב-80% מהמקרים, כולל השמטה של חלק או של כל כרומוזום 5, 7 ו-9 (שכיח פחות בכרומוזומים 20 או 21) והוספה של חלק או כל כרומוזום 8.

מאפיינים קליניים ומעבדתיים. התסמינים תלויים בשורות שנפגעו. 85% מהמטופלים לוקים באנמיה, 50% בנויטרופניה, וכשליש בתרומבוציטופניה. המאפיינים הפתולוגים של MDS הם לשד עצם תאי ברמות שונות של אבנורמליה (Atypia) ציטולוגית, כולל הבשלה גרעינית מאוחרת, הבשלה ציטופלסמית לקויה, הצטברות סידרובלסטים טבעתיים (מיטוכונדריות הגדושות בברזל סביב הגרעין [Iron Laden Mitochondria]), מגהקריוציטים חד או דו-גרעיניים, מיקרו-מגהקריוציטים, ועלייה במספר המיאלובלסטים. הפרוגנוזה נקבעת לפי אחוז הבלסטים בלשד העצם, הקריוטיפ ומספר השורות המעורבות.

טיפול ב-mds

הטיפול המרפא היחיד לתסמונות אלה הוא השתלת לשד עצם אלוגנאית, וטיפול זה יכול לרפא עד 60% מהמטופלים. אולם, מרבית המטופלים MDSo מבוגרים מדי כדי לעמוד בהשתלה. 5-אזאסיטידין (במינון 75 מ"ג/מ2 מדי יום, במשך שבעה ימים, כל ארבעה שבועות) יכול לעכב את הפיכת התסמונת ^AML ב-10-8 חודשים. ב-20% מהמטופלים, דסיטאבין (במינון 15 מ"ג/מ2 במתן תוך-ורידי, כל שמונה שעות, מדי יום, במשך שלושה ימים, מדי שישה שבועות) יכול להביא לתגובות הנמשכות כשנה (זמן חציוני). לנאלידומיד (10 מ״ג ליום), אנאלוג של תאלידומיד עם פחות השפעות על מערכת העצבים המרכזית, הופך שיעור ניכר של מטופלים עם תסמונת השמטת 5q-syndrome) 5q) לחופשיים מעירויי דם. למטופלים עם רמות נמוכות של אריתרופויטין, טיפול באריתרופויטין עשוי להועיל, ומיעוט המטופלים הלוקים בנויטרופניה מגיבים לטיפול בגורמי גדילה. טיפול תומך הוא אבן היסוד של המערך הטיפולי.

תסמונות מיאלופרוליפרטיביות

שלוש התסמונות המיאלופרוליפרטיביות העיקריות הן פוליציתמיה ורה (Polycythemia Vera), מיאלופיברוזיס אידיופתית (Idiopathic Myelofibrosis), ותרומבוציטוזיס ראשונית. כולן הפרעות שבטיות של תאי אב המטופויאטיים, ומלוות במוטציה בקינאז של V617F) JAK2) הגורמת להפעלת הקינאז. ניתן לזהות את המוטציה בקרב 90% מהמטופלים עם פוליציתמיה ורה, ובקרב ~ 45% מהמטופלים עם פיברוזיס לשד אידיופתית ועם תרומבוציטוזיס ראשונית.

פוליציתמיה ורה

 

זו התסמונת המיאלופרוליפרטיבית השכיחה ביותר, והיא מאופיינת בעלייה במספר כדוריות הדם האדומות (אריתרוציטים), בהגדלת הטחול, ובהסתמנויות קליניות משניות לעלייה בצמיגות הדם, כולל תסמינים נירולוגיים (סחרחורת, טיניטוס, הפרעות ראייה), ואירועים פקקתיים (אוטם שריר הלב, אוטם המוח, מחלת כלי דם פריפריים; ובמקרים נדירים תרומבוזיס בכלי הדם המזנטריים ובכלי הדם של הכבד). יש להבחין בין פוליציתמיה ורה לבין מצבים אחרים הגורמים לעלייה במספר האריתרוציטים. הבחנה זו נקבעת בקלות על ידי מדידת רמת האריתרופויטין בסרום. פוליציתמיה ורה מלווה ברמות נמוכות מאוד של אריתרופויטין; ובמצבים האחרים של עלייה במספר האריתרוציטים (Erythrocytosis), רמת האריתרופויטין גבוהה. ניתן לטפל ביעילות במטופלים על ידי הקזת דם. למטופלים מסוימים נדרשת כריתת טחול על מנת לשלוט בתסמינים, וטיפול בפסוראלן במשולב עם קרינת על-סגול (UV) יכול להקל על הלוקים בגרד חמור. 20% מהמטופלים מפתחים מיאלופיברוזיס, ו-<5% מפתחים ליקמיה חדה.

מיאלופיברוזיס אידיופתית

הפרעה נדירה זו מאופיינת בפיברוזיס של הלשד, במטפלזיה מיאלואידית יחד עם המטופואזה מחוץ ללשד העצם (Extramedullar/ Hematopoiesis), ובהגדלת הטחול. בדיקת משטח דם פריפרי מגלה אריתרוציטים בצורת דמעה (Teardrop Shaped), אריתרוציטים מגורענים (Nucleated), וכמה צורות צעירות של גרנולוציטים, כולל פרומיאלוציטים. אולם, הפרעות רבות עלולות לגרום לפיברוזיס בלשד העצם ולהמטופואזה מחוץ ללשד העצם. האבחנה של מיאלופיברוזיס אידיופתית נקבעת רק לאחר שנפסלים גורמים אפשריים אחרים. באבחנה המבדלת נכללות המחלות הבאות: ליקמיה מיאלואידית כרונית, פוליציתמיה ורה, מחלת הודגיקין, גידול ממאיר גרורתי בלשד העצם (בייחוד ממקור שד וערמונית), זיהום (בייחוד זיהומים גרנולומטוטיים), וליקמיית "תאים שעירים". לרוב ניתן טיפול תומך; לא קיים טיפול ספציפי.

תרומבוציטוזיס ראשונית

המחלה מתגלה לרוב באקראי, בבדיקת דם שגרתית המבוצעת לאדם אי- תסמיני, ובה ניכר מספר גבוה של טסיות. בדומה לפיברוזיס הלשד, גם כאן, מצבים שונים יכולים לגרום למספר טסיות גבוה; לכן האבחנה נקבעת על דרך השלילה. על מספר הטסיות להיות >500,000 למק״ל, ויש לפסול גורמים הידועים כמשרים לתרומבוציטוזיס כולל ליקמיה מיאלואידית כרונית, חסר ברזל, כריתת טחול, ממאירות, זיהום, דימום, פוליציתמיה ורה, מיאלודיספלזיה, והתאוששות מחוסר בוויטמין B12. למרות שהמטופלים הם לרוב אי-תסמיניים, יש לטפל בהם אם הם לוקים בכאב ראש מיגרנוטי, בהתקף איסכמי חולף (TIA), או בהסתמנויות אחרות של דמם או תרומבוזיס. אינטרפרון אלפא הוא טיפול יעיל, בדומה לאנאגרליד והידרוקסיאוראה. אין לטפל במטופלים רק על בסיס המספר המוחלט הגבוה של טסיות בהיעדר תסמינים.