האנציקלופדיה הרפואית

האנציקלופדיה הרפואית של פורטלzap doctors מכילה מידע עשיר ומקיף על מחלות ובעיות רפואיות, החל מסימפטומים ואבחנות ועד לדרכי טיפול, השלכות רפואיות ותהליכי החלמה, על פי חלוקה להתמחויות רפואיות. חזרה לתפריט הראשי
probook world of knowlage

ממאירויות לימפואידיות

הגדרה. גידולים לימפוציטיים הם בדרך כלל המקבילים הממאירים של תאים לימפוציטים בשלבים שונים של ההתמיינות התקינה. כאשר ההתייצגות הקלינית העיקרית כוללת מעורבות של לשד העצם ושל הדם הפריפרי, המחלה מכונה ליקמיה לימפואידית. כאשר המעורבות העיקרית של המחלה היא בקשרי הלימפה ובאתרים נוספים מחוץ לקשרי הלימפה, הגידול מכונה לימפומה. לעתים ההבחנה בין לימפומה לליקמיה פחות ברורה; למשל, במקרה של לימפומה של לימפוציטים קטנים (Small Lymphocytic Lymphoma) וליקמיה לימפואידית כרונית, לשני הגידולים אותו תא מקור, והם נבדלים באופן שרירותי על בסיס המספר המוחלט של לימפוציטים בדם הפריפרי (>5,000 למק״ל מגדיר ליקמיה).

סיווג. מבחינה היסטורית, לגידולים הלימפואידיים נקבע סיווג פתולוגי נפרד על בסיס התסמונת הקלינית - הלימפומות סווגו על פי מערכות הסיווג של Rappaport, Kiel, או של "נוסחת העבודה״ (Working Formulation); לעומתם הליקמיות החדות סווגו לפי שיטת האגודה הצרפתית-אמריקאית- בריטית (FAB); ומחלת הודגיקין סווגה בהתאם לסיווג של Rye. מיאלומות לא מוינו לתת-סוגים על פי מאפיינים פתולוגיים של תאי הגידולים. ארגון הבריאות העולמי הציע שיטת סיווג המאחדת את כל סוגי הגידולים הלימפואידיים למסגרת אחת. למרות שהשיטה החדשה מבססת את הגדרות המחלות לפי מאפיינים היסטולוגיים, ליקויים גנטיים, סיווג חיסוני פנוטיפי, ומאפיינים קליניים, השיטה מאורגנת על בסיס התא שהוא מקור הגידול (B או T), ולפי שלב ההבשלה (תא בשל לעומת לא-בשל) - מאפיינים שהם בעלי ערך מוגבל לרופא הקלינאי.

היארעות. ההיארעות של גידולים לימפואידיים נמצאת בעלייה. כ-60 מקרים אובחנו בישראל בשנת 2008.

אטיולוגיה. הגורמים לרוב הגדול של הגידולים הלימפואידיים אינם ידועים. התאים הממאירים הם מונוקלונליים (חד-שבטיים) ולרוב מכילים ליקויים גנטיים רבים. נמצא שליקויים גנטיים מסוימים, אופייניים לסוגים היסטולוגיים של מחלה: (14;8)t אופייני בלימפומת בורקיט (Burkitt's t(14;1 8) ,(Lymphoma בלימפומה פוליקולרית, (14;11)t בלימפומה של תאי t(2;5) ,Mantle בלימפומה של תאים גדולים אנאפלסטיים, טרנסלוקציות או מוטציות בגן 6-3q27^ bcl בלימפומה מפושטת של תאים גדולים, ועוד. ברוב המקרים הטרנסלוקציות כוללות החדרה של מקטע כרומוזומלי מרוחק לתוך הגן לקולטן אנטיגן (או אימונוגלובולין או הקולטן של תא T), בעת הארגון מחדש של מקטעי הגן (Gene Rearrangement) היוצרים את הקולטן. שלושה נגיפים - נגיף ^EBV) Epstein-Barr), נגיף ההרפס האנושי מסוג 8 (8-HHV) (שניהם שייכים למשפחת נגיפי ההרפס), והנגיף האנושי T- לימפוטרופי סוג HTLV-I) I - נגיף מסוג רטרו-וירוס), יכולים לגרום למספר גידולים לימפואידיים. הוכח קשר הדוק בין EBV לבין לימפומה מסוג בורקיט באפריקה, ולבין לימפומות המתפתחות בהקשר לחסרים חיסוניים (משנית למחלה או יאטרוגנית). ^EBV קשר לא ברור עם מחלת הודגיקין מסוג צלולריות מעורבת (Mixed Cellularity), ועם לימפומה אנגיוצנטרית. 8-HHV גורם למחלה נדירה, לימפומה של חלל הגוף, בייחוד אצל מטופלים עם HTLV-I .AIDS מלווה ליקמיה/לימפומה של תאי T של המבוגר. גם הנגיף וגם המחלה אנדמיים בדרום-מערב יפן ובקריביים.

זיהום בקיבה עם חיידק הליקובקטר פילורי קשור עם לימפומה מסוג Mucosa-Associated Lymphoid Tissue) MALT) בקיבה, וייתכן גם עם לימפומה של תאים גדולים בקיבה. בקרב מטופלים עם לימפומה בקיבה מסוג MALT, הכחדה של הזיהום מובילה להחלמה ממושכת במחצית מהמטופלים. לימפומה מסוג MALT באתרים אחרים בגוף קשורה עם זיהום (באיברי העין, Chlamydiapsittaci; במעי הדק, Campylobacter jejuni; בעור, Borrelia) או עם אוטואימוניות (בלוטות הרוק, תסמונת סיוגרן (Sjogren's Syndrome); בלוטת התריס, דלקת מסוג השימוטו בבלוטת התריס).

חסרים חיסוניים תורשתיים או נרכשים, ומחלות אוטואימוניות חושפות בני אדם להתפתחות לימפומה. לימפומה שכיחה פי 17 יותר בנשאי HIV מאשר באנשים שלא מודבקים בנגיף זה. לימפומה מופיעה בהיארעות גבוהה בקרב חקלאים ומעבדי בשר; מחלת הודגיקין נפוצה בקרב עובדי יערות.

אבחנה וקביעת שלבי המחלה. הפעולה האבחונית התקנית היא נטילת ביופסיה; יש ליטול כמות מספקת של רקמה. הרקמה עוברת שלושה סוגים של תבחינים: (1) בדיקה במיקרוסקופ אור כדי להבחין את דגם הגדילה ואת המאפיינים הצורניים של התאים הממאירים; (2) ציטומטריה (Flow Cytometry) להערכת הפנוטיפ האימוני; (3) בדיקות גנטיות (ציטוגנטיות ובדיקת הדנ״א). שאיבת מחט (Needle Aspiration) מגושים בקשרי הלימפה או מחוץ להם אינה מתאימה כפעולה אבחונית. קביעת אבחנה של ליקמיה וקביעת שלב המחלה בלימפומה, כוללות נטילת ביופסיה של לשד העצם מרכס עצם הכסל (Iliac Crest Bone).

קביעת שלב המחלה משתנה בהתאם לאבחנה. בליקמיה חדה, למספר התאים הבלסטים בדם הפריפרי חשיבות רבה בקביעת הפרוגנוזה. בליקמיה כרונית, למספר האריתרוציטים ולמספר הטסיות בדם הפריפרי, משמעות מכרעת בהערכת הפרוגנוזה. בלימפומה שאינה הודגיקין (NHL) קיימים חמישה גורמים פרוגנוסטים; לימפומה איטית ולימפומה תוקפנית חולקים שלושה מהגורמים: שלב מתקדם, רמה גבוהה של LDH, וגיל >60. בלימפומה פוליקולרית, שני הגורמים הנוספים הם רמת המוגלובין <12 גר'/ד״ל, ומעורבות של יותר מארבע אתרים של קשרי לימפה. בלימפומה תוקפנית, נוכחות המחלה ביותר מתחנה אחת מחוץ לקשרי לימפה, ודרגה תפקודית מנבאים את התוצאה. במיאלומה, רמות הסרום של פאראפרוטאין, רמת הקריאטינין, ורמות 2^ מיקרוגלובולין, מנבאים הישרדות.

ליקמיות לימפואידיות כרוניות/לימפומות

לרוב המחלות האלה יש מהלך טבעי הנמדד בשנים (ליקמיה פרולימפוציטית נדירה מאוד, ויכולה להיות תוקפנית מאוד). ליקמיה לימפוציטית כרונית היא המחלה נפוצה ביותר בקבוצת מחלות אלו (~300 מקרים בשנה) , והיא הליקמיה השכיחה ביותר בעולם המערבי.

ליקמיה לימפוציטית כרונית (CLL). מתייצגת לרוב כלימפוציטוזיס אי- תסמינית אצל מטופלים בגיל >60 שנה. התא הממאיר הוא תא B נושא +CD5 ונראה כתא לימפוציטי תקין. הליקוי הגנטי השכיח ביותר הוא טריזומיה 12 . הפרוגנוזה של המחלה קשורה לשלב המחלה. שלב המחלה נקבע בעיקר לפי המידה שבה תאי הגידול דוחקים את התאים ההמטופויאטיים התקינים אל מחוץ ללשד העצם. תאי הגידול עשויים להסתנן לקשרי לימפה, לטחול, וללשד העצם. מעורבות קשרי הלימפה קשורה כנראה לביטוי של מולקולות הדבקה (Adhesion), המאפשרות לתאים להישאר בקשר הלימפה במקום לחזור למחזור הדם. המטופלים לוקים לרוב בהיפוגמאגלובולינמיה. לכ-20% מהמטופלים יש נוגדנים עצמיים שיכולים לגרום לאנמיה המוליטית אוטואימונית, לתרומבוציטופניה, או לאפלזיה של אריתרוציטים. המוות נגרם בשל זיהום, כשל של לשד העצם, או ממחלות אקראיות. ב-5% מהמטופלים המחלה מתקדמת ללימפומה תוקפנית (תסמונת ריכטר), שעמידה לטיפול. קיימים תת-סוגים של ליקמיה לימפוציטית כרונית על בסיס נוכחות מוטציות באימונוגלובולין המבוטא על פני תאי הגידול (מהלך איטי יותר, פרוגנוזה טובה), או נוכחות רצף Germ-Line (מהלך יותר תוקפני, תגובה דלה לטיפול). טרם נקבעו אמצעים קליניים להבחנה בין שני הסוגים. לגידולים הנושאים +CD38 פרוגנוזה גרועה יותר. ביטוי של חלבון 70-ZAP, שהוא טירוזין קינאז תוך תאי המבוטא באופן תקין בתאי T, ומבוטא באופן בלתי תקין ב-45% ממקרי ליקמיה לימפוציטית כרונית, עשוי לאפשר הבחנה בין תת-קבוצות מבחינה פרוגנוסטית. במקרים של ליקמיה לימפוציטית כרונית עם +70-ZAP לרוב יש צורך להתחיל בטיפול תוך 4-3 שנים מהאבחנה; כאשר במקרים של ליקמיה לימפוציטית כרונית ללא 70-ZAP, לרוב אין צורך בטיפול במהלך 11-8 שנים.

טיפול ב-CLL

בדרך כלל ניתן טיפול תומך עד שמתפתחת אנמיה או תרומבוציטופניה. בשלב זה יש הוריה לבצע תבחינים כדי להעריך את הסיבה לאנמיה או לתרומבוציטופניה. במקרים רבים אפשר לטפל בירידה במספר האריתרוציטים ו/או במספר הטסיות משנית להרס פריפרי, על ידי כריתת הטחול או טיפול בקורטיקוסטרואידים, ללא צורך בטיפול ציטוטוקסי. אם המנגנון הוא החלפת לשד העצם, יש הוריה למתן טיפול ציטוטוקסי. טיפול עם פלודארבין (במינון 25 מ"ג/מ2) ליום במתן תוך-ורידי, למשך חמישה ימים, מדי ארבעה שבועות, משרה תגובה בקרב 75% מהמטופלים, עד החלמה מלאה במחציתם. טיפול בריטוקסימב (500-375 מ"ג/מ2 ביום 1), פלודארבין (במינון 25 מ"ג/מ2 בימים 4-2 במחזור הראשון ובימים 3-1 במחזורי הטיפול הבאים), יחד עם ציקלופוספמיד (250 מ"ג/ מ2 עם פלודארבין), משרים תגובה מלאה ב-70% מהמטופלים, אך לשילוב זה רעילות משמעותית לתאי לשד העצם. קורטיקוסטרואידים מגבירים את הסיכון לזיהומים ללא תועלת טיפולית משמעותית. מתן חודשי של IVIg מפחית באופן משמעותי את הסיכון לזיהומים חמורים, אך בשל מחירו הגבוה, טיפול זה שמור למטופלים שלקו בזיהומים חמורים. גם לתרופות אלקיליות יש פעילות כנגד הגידול. עבור מרבית המטופלים מטרת הטיפול היא הקלה על תסמיני המחלה. מטופלים צעירים עשויים להיות מתאימים לטיפול ציטוטוקסי במינונים גבוהים יחד עם השתלת תאי אב המטופויאטיים אוטולוגיים או אלוגנאיים; נרשמה הישרדות ארוכת-טווח ללא הישנות של המחלה. השתלה זעירה, כאשר טיפול ההכנה להשתלה הוא בעזרת תרופות מדכאות חיסון ולא תרופות מכחידות תאים (Myeloablative), עשוי להיות פחות רעיל, ויעיל במידה שווה או אף יעיל יותר בטיפול במחלה מאשר טיפול ציטוטוקסי במינונים גבוהים. נוגדנים מונוקלונליים אלמטוזומב (Anti-CD52) וריטוקסימב (Anti-CD20) יעילים גם כטיפול יחיד.

לימפומות אינדולנטיות (Indolent Lymphomas)

המהלך הטבעי של המחלות האלה נמדד בשנים. ההישרדות החציונית היא של כ-10 שנים. לימפומה פוליקולרית היא הלימפומה השכיחה ביותר מבין הלימפומות האיטיות, ומהווה כשליש מכל הממאירויות הלימפואידיות.

לימפומה פוליקולרית. לרוב מתייצגת כלימפדנופתיה פריפרית ללא כאב, ולרוב מערבת מספר אתרי קשרי לימפה. "תסמיני B״ (חום, הזעות, ירידה במשקל) מתפתחים אצל 10% מהמטופלים, בשכיחות פחותה מזו שבמחלת הודגיקין. אצל 25% בקירוב מהמטופלים קשרי הלימפה "גדלים וקטנים״ בטרם המטופל פונה לטיפול רפואי. הגיל החציוני הוא 55 שנה. ב-85% מהמטופלים המחלה מפושטת בעת האבחנה. אתרים שכיחים למעורבות המחלה מחוץ לקשרי הלימפה כוללים את הכבד ואת לשד העצם.

לגידול יש דפוס גדילה פוליקולרי (דמוי זקיק) המשקף את מקור התא הממאיר - מרכז הזקיק הלימפטי. טרנסלוקציה (14:18)t מופיעה ב-85% מהמטופלים, והיא גורמת לביטוי יתר של 2-bcl, חלבון המעורב במניעת מוות תאי מתוכנן. בתא Bs התקין שמקורו ממרכז הזקיק, נצפית מוטציה פעילה באזורים המשתנים של האימונוגלובולין, במאמץ לייצר נוגדן בעל זיקה גבוהה לאנטיגנים שנבחרו. לתאי לימפומה פוליקולרית יש גם שיעור גבוה של מוטציות, המוביל להצטברות של נזק גנטי. במהלך הזמן, לימפומות פוליקולריות רוכשות מספיק ליקויים גנטיים (לדוגמה, מוטציה p53s) להאצת גדילתם, ולהתפתח ללימפומות מפושטות של תאי B גדולים, שלרוב עמידות לטיפול. אצל מרבית המטופלים הנפטרים מלימפומה פוליקולרית, התאים עברו שינויים היסטולוגיים. שינויים אלה מתרחשים בקצב של כ-7% לשנה, והם משניים למחלה ולא לטיפול.

טיפול בלימפומה פוליקולרית

רק בקרב 15% מהמטופלים המחלה ממוקדת, אך מרביתם יכולים להירפא באמצעות כימותרפיה. למרות שאמצעי טיפול שונים משרים נסיגה של הגידול בקרב מטופלים עם מחלה מתקדמת, אין הוכחה שטיפול כלשהו משנה את המהלך הטבעי של המחלה. כל הטיפולים נחשבים מתאימים: תרופות אלקיליות, אנאלוגים של נוקלאוזיד (פלודארבין, קלאדריבין), שילובי כימותרפיה, הקרנות, ותרופות ביולוגיות (אינטרפרון אלפא, נוגדנים מונוקלונלים, כגון ריטוקסימב, Anti-CD20). מעל 90% מהמטופלים מגיבים לטיפול; תגובות מלאות נרשמו בקרב כ-75%-50% מהמטופלים שטופלו באופן תוקפני. בקרב מטופלים שטופלו בשילוב ציקלופוספמיד, דוקסורוביצין, וינקריסטין, ופרדניזון (שילוב CHOP) + ריטוקסימב, המשך החציוני של הרמיסיה מהמחלה עלה על שש שנים. מטופלים צעירים מטופלים באופן ניסיוני במינונים גבוהים של טיפול כימי יחד עם השתלת תאי אב המטופויאטיים אוטולוגיים, או עוברים השתלה זעירה (Mini Transplant). אין ודאות שטיפול זה יביא לריפוי. טיפול חיסוני (Radioimmunotherapy) עם איזוטופים, כאשר האיזוטופ מונחה על ידי נוגדן Anti-CD20 (איבריטומומב טיוקסטאן, 111-In; טוסיטומומב, 131-I) עשויים להביא לתגובות ממושכות. מתן טיפול הכולל שילוב תרופות כימיות עם או ללא טיפול אחזקה באינטרפרון, עשוי להאריך את ההישרדות, ולעכב או למנוע התקדמות היסטולוגית, בעיקר בקרב מטופלים עם גורמים פרוגנוסטיים גרועים. קיים הרושם שההפוגות מהמחלה ממושכות יותר לאחר קבלת טיפול כימי יחד עם ריטוקסימב; נתונים מסוימים מצביעים על כך שההפוגות הארוכות יותר מובילות לשיפור בהישרדות.

לימפומות תוקפניות

המכנה המשותף של הפרעות פתולוגיות מרובות הוא מהלכן הטבעי התוקפני; ללא טיפול, ההישרדות החציונית היא של שישה חודשים, וכמעט כל החולים הלא מטופלים נפטרים תוך שנה אחת. מטופלים יכולים להופיע עם הגדלת קשרי לימפה אי-תסמינית או עם תסמינים משניים למעורבות של כל תחנת קשר לימפה או של כל איבר: מעורבות המדיאסטינום עלולה לגרום לתסמונת הווריד החלול העליון (SVC) או לטמפונדה פריקרדיאלית; הגדלת קשרי לימפה רטרופריטונאליים (Retroperitoneal) עלולה לגרום לחסימת השופכנים; גושים בבטן עלולים לגרום כאב, מיימת, חסימת דרכי העיכול או ניקוב; מעורבות של מערכת העצבים המרכזית עלולה לגרום בלבול, סימנים בעצבים קרניאליים, כאב ראש, פרכוסים, ו/או לחץ על חוט השדרה; מעורבות של העצם עלולה לגרום כאב או שבר פתולוגי. כ-45% מהמטופלים לוקים בתסמיני B.

לימפומת תאי B גדולים מפושטת היא האבחנה ההיסטולוגית השכיחה ביותר בין הלימפומות התוקפניות ומהווה כ-45%-35% מהן. לימפומות תוקפניות מהוות כ-60% מכל הגידולים הלימפואידיים. כ-85% מהלימפומות התוקפניות מקורן מתאי B בשלים; 15% נובעים מתאי T פריפריים (Postthymic).

לימפומה תוקפנית: הגישה למטופל

ביופסיה אבחונית מוקדמת היא קריטית. תבחיני הבירור מוכתבים בהתאם לתסמינים, ולדפוסים המוכרים של המחלה. מטופלים עם מחלה המערבת את טבעת Waldeyer צריכים לעבור הערכה מדוקדקת של מערכת העיכול. מטופלים עם מחלה המערבת את העצם או לשד העצם, צריכים לעבור דיקור נוזל שדרה להערכת מעורבות מעטפות המוח במערכת העצבים המרכזית.

טיפול בלימפומה תוקפנית

לימפומה תוקפנית ממוקדת מטופלת בדרך כלל על ידי ארבעה מחזורים של שילוב CHOP ± קרינה לאזורי מעורבות המחלה. כ-85% מהחולים המטופלים נרפאים. שילוב של CHOP + ריטוקסימב נראה אף יעיל יותר משילוב CHOP + קרינה. הטיפול הספציפי עבור מטופלים עם מחלה מתקדמת יותר, שנוי במחלוקת. טיפול הבחירה עבור מטופלים עם מחלה בשלב מתקדם הוא שישה מחזורי CHOP + ריטוקסימב. תוצאות הטיפול מושפעות מגודל הגידול (לרוב נמדד בהתאם לרמת ^LDH, שלב המחלה, ומספר האזורים המעורבים מחוץ לקשרי הלימפה), ומהמצב הפיזיולוגי של המטופל (הנמדד לפי גילו ומצבו התפקודי - Karnofsky Status). טיפול הכולל CHOP + ריטוקסימב מרפא כשני שלישים מהמטופלים. אצל מטופלים עם מחלה בעלת סיכון בינוני-גבוה או מחלה בעלת סיכון גבוה, מחזורי טיפול כימי במינונים גבוהים, הביאו להישרדות ארוכה בכ-75% מהמטופלים, במרכזי רפואה מסוימים. מחקרים אחרים לא הצליחו לאשר את התפקיד שיש לטיפול הכימי במינונים גבוהים.

ניתן להציל 45%-30% מהמטופלים, שלא נרפאו בעקבות השילוב הסטנדרטי של כימותרפיה, באמצעות טיפול במינונים גבוהים והשתלת תאי אב המטופויאטיים אוטולוגיים.

במקרים של לימפומות המערבות אזורים מסוימים (לדוגמה, מערכת העצבים המרכזית, קיבה) או כאשר קיימים סיבוכים קליניים (למשל מחלה מקבילה, AIDS) יש לנקוט בגישות ייחודיות. לימפומות אצל חולים עם דיכוי חיסוני יאטרוגני עשויות לסגת, בעקבות הפסקת הטיפול המדכא חיסון. לימפומות המתפתחות לאחר השתלת לשד עצם אלוגנאית עשויות לסגת לאחר מתן עירוי לויקוציטים של התורם.
מטופלים עם לימפומה תוקפנית הגדלה במהירות לנפחים גדולים עלולים ללקות בתסמונת תמס הגידול בעקבות הטיפול; נקיטת צעדים מונעים (מתן נוזלים, הבססת השתן, טיפול באלופורינול או ראסבוריקאז) יכולה להציל חיים.

ליקמיה לימפובלסטית חדה ולימפומה לימפובלסטית.

אלה מחלות שכיחות יותר בילדים מאשר במבוגרים (~170 מקרים/שנה). במרבית המקרים נראה כי תאי הגידול מקורם מהתימוס, ולמטופלים גושים במדיאסטינום. המטופלים מתייצגים לרוב עם סימנים חדשים של אי-תפקוד לשד העצם (חיוורון, עייפות, דמם, חום, זיהום). שכיח, הגדלת הכבד והטחול והגדלת קשרי לימפה. גברים עלולים ללקות בהגדלה של האשכים, כביטוי למעורבות ליקמית. מעורבות מעטפות המוח יכולה להתרחש בעת האבחון או להתפתח מאוחר יותר. ייתכנו עלייה LDHs, היפונתרמיה והיפוקלמיה, בנוסף לאנמיה, תרומבוציטופניה, ומספר גבוה של תאים בלסטים בדם הפריפרי. בקרב מבוגרים, תאי הליקמיה הם לרוב מסוג FAB L2, בו בזמן שבקרב ילדים שכיח הסוג L1. קביעת האבחנה של ליקמיה מחייבת לפחות 20% לימפובלסטים בלשד העצם. הפרוגנוזה מושפעת לרעה ממספר גבוה של לויקוציטים, גיל >35 שנה, נוכחות טרנסלוקציות (9:22)t( 1:19) ,t, ו- (4:11)t. ביטוי של HOX11 מאפיין תת-קבוצה של ליקמיה לימפובלסטית חדה ממקור T, בעלת פרוגנוזה טובה יותר.

טיפול בליקמיה לימפובלסטית חדה ולימפומה לימפובלסטית

הצלחת הטיפול מחייבת מתן טיפול נמרץ להשראת תגובה (Induction Phase), מתן טיפול מונע למערכת העצבים המרכזית, וטיפול אחזקה כימותרפי (Maintenance Chemotherapy) הנמשך כשנתיים. תרופות יעילות במיוחד לטיפול כוללות וינקריסטין, L- אספאראגינאז, ציטאראבין, דאונורוביצין, ופרדניזון. טיפול מונע למערכת העצבים המרכזית כולל מתן מתוטרקסאט לתוך נוזל השדרה או במינון גבוה במתן לתוך הווריד. תיתכן השגת הישרדות ממושכת ב-65%-60% מהמטופלים. טרם הובהר התפקיד והעיתוי של השתלת לשד עצם כטיפול ראשוני, אך עד 30% מהמטופלים שמחלתם נשנית, יכולים להחלים בעזרת השתלה.

לימפומת בורקיט(burkitt)/ליקמיה. גם מחלה זו שכיחה יותר בקרב ילדים. מחלה זו קשורה עם טרנסלוקציות המערבות את הגן c-myc שעל כרומוזום 8, שמתארגן מחדש עם גנים של השרשראות הכבדות והקלות של אימונוגלובולין. לרוב המטופלים לוקים במחלה מפושטת, עם גושים גדולים בחלל הבטן, הגדלת הכבד, והגדלת קשרי לימפה. אם בולטת הסתמנות ליקמית, המחלה מסווגת FAB L30.

טיפול בלימפומת בורקיט(burkitt)/ליקמיה.

כריתת גושים גדולים מחלל הבטן משפרת את תוצאות הטיפול. טיפולים יעילים בליקמיות תוקפניות כוללים וינקריסטין, ציקלופוספמיד, 6-מרקפטופורין, דוקסורוביצין, ופרדניזון. שילובי הטיפול היעילים ביותר הם BFM- CODOX-M. ניתן להשיג ריפוי ב-60%-50% מהמטופלים. הצורך בטיפולי אחזקה (Maintenance Therapy) טרם הוברר. טיפול מונע כנגד תסמונת גידול התמס (Tumor Lysis) הוא חיוני.

ליקמיה של תאי T בוגרים (ATL)/לימפומה. זוהי מחלה נדירה ביותר; רק מיעוט מזערי (~2%) מהלוקים בזיהום עם נגיף HTLV-I יפתחו את המחלה. חלק מהאנשים הלוקים בזיהום עם נגיף זה מפתחים פרפלגיה ספסטית משנית למעורבות חוט השדרה, ללא התפתחות ממאירות. התסמונת הקלינית האופיינית של ATL כוללת מספר גבוה של תאים לבנים בספירת הדם, ללא אנמיה חמורה או תרומבוציטופניה, הסננה של העור, הגדלת הכבד, תסנינים בריאות, מעורבות מעטפות המוח, וזיהומים מזדמנים. תאי הגידול הם תאי CD4+T עם גרעין דמוי פרח (Cloven Hoof or Flower-Shaped). היפרקלצמיה מופיעה כמעט אצל כל המטופלים, והיא קשורה לציטוקינים המיוצרים על ידי תאי הגידול.

טיפול בליקמיה של תאי T בוגרים (ATL)/לימפומה

טיפול תוקפני קשור עם רעילות קשה הקשורה לחסר החיסוני הבסיסי. טיפול בקורטיקוסטרואידים מקל על ההיפרקלצמיה. למרות שהגידול מגיב לטיפול, התגובה היא קצרת טווח. טיפול בזידובודין ואינטרפרון עשוי להקל אצל חלק מהמטופלים.

הפרעות תאי פלסמה

הסימן האופייני של ליקויים בתאי פלסמה הוא ייצור של מולקולות אימונוגלובוליניות או של מקטעי אימונוגלובולינים על ידי תאי פלסמה בלתי תקינים. האימונוגלובולין השלם, או השרשרת הכבדה או הקלה, המיוצרים על ידי שבט תאי פלסמה לקויים, ניתנים לאיתור בסרום ו/או בשתן, ומכונים מרכיב M (מונוקלונלי). שיעור מרכיב Ms בכל מטופל משקף את עומס הגידול בו הוא לוקה. בחלק מהמטופלים מאתרים רק תוצר בודד מהגידול, שרשרת קלה מונוקלונלית בשתן (חלבון בנס-ג'ונס). גם בקרב מטופלים הלוקים במחלות אחרות ניתן לאתר מרכיב M, כמו בגידולים לימפואידיים אחרים, בגידולים אי-לימפואידיים, במצבים לא סרטניים, כגון צמקת הכבד (Cirrhosis), סרקואידוזיס, זיהומים טפיליים ומחלות אוטואימוניות.

מיאלומה נפוצה. שגשוג ממאיר של תאי פלסמה בלשד העצם (ובאופן בולט לא בקשרי לימפה). כ-470 מקרים חדשים מאובחנים מדי שנה. הסתמנויות המחלה נובעות מהתפשטות הגידול, מהשפעות מקומיות ומרוחקות של תוצרי הגידול, ומתגובת המטופל לגידול. כ-70% מהמטופלים לוקים בכאבי עצמות, בעיקר בגב ובצלעות, המוחמרים על ידי תנועה. הנגעים בעצמות מרובים, תמסיים (Lytic), ולעתים רחוקות מלווים בתגובה אוסטאובלסטית. בשל כך, מיפוי עצמות פחות יעיל לאבחון מאשר צילומי שלד. הייצור של ציטוקינים על ידי הגידול, המשפעלים אוסטאוקלסטים, גורם לניוד ניכר של סידן, להיפרקלצמיה, ולתסמינים המשניים לה. הירידה בייצור אימונוגלובולינים תקינים יחד עם העלייה בפירוקם, מובילים להיפוגמהגלובולינמיה, ותוצר גידול שטרם הוגדר, מעכב נדידת גרנולוציטים. שינויים אלה גורמים לעלייה ברגישות לזיהומים חיידקיים, בעיקר עם פנימוקוק, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, המזהמים את הריאות, ועם Escherichia coli ופתוגנים גרם-שליליים נוספים, המזהמים את דרכי השתן. לפחות 75% מהמטופלים לוקים בזיהומים בשלב כלשהו במהלך מחלתם. כ-25% מהמטופלים עלולים ללקות באי-ספיקת כליות, שגורמיה רבים - היפרקלצמיה, זיהום, השפעות רעילות של השרשראות הקלות, נפרופתיה משנית לחומצה אורית, והתייבשות. תסמינים נירולוגיים יכולים לנבוע מצמיגות-יתר של הדם, מקריוגלובולינים, ובאופן נדיר משקיעת עמילואיד בעצבים. אנמיה מופיעה ב-80% מהמטופלים והיא קשורה למיאלופתיזיס ולעיכוב של אריתרופויאזה על ידי תוצרי הגידול. הפרעות קרישה עלולות לגרום לדמם.

אבחנה. פלסמציטוזיס בלשד העצם >10%, נגעים ליטיים בעצמות, ונוכחות מרכיב M בדם ו/או בשתן מהווים טריאדה קלאסית של תסמינים. גמופתיה מונוקלונלית עם משמעות לא ברורה - Monoclonal Gammopathy) MGUS of Uncertain Significance) - שכיחה בהרבה ממיאלומה, ופוגעת ב—6% מהאנשים מעל גיל 70; באופן כללי, MGUS מלווה ברמת מרכיב 20> M גר'/ד״ל, ברמה נמוכה של חלבון 2^-מיקרוגלובולין, במספר תאי פלסמה בלשד העצם <10%, ובהיעדר נגעים ליטיים. הסיכון של התקדמות MGUS למיאלומה במשך החיים הוא 25%.

קביעת שלב המחלה. שלב המחלה משפיע על ההישרדות.

טיפול במיאלומה נפוצה

כ-10% מהמטופלים לוקים במחלה המתקדמת באיטיות, ולא זקוקים לטיפול אלא כשרמת הפאראפרוטאין עולה >50 גר'/ל' או כשמתפתחת מחלה מתקדמת בעצמות. מטופלים עם פלסמציטומה בודדת או פלסמציטומה מחוץ ללשד העצם, מחלימים לרוב לאחר כימותרפיה ממוקדת. הטיפול התומך כולל טיפול מוקדם בזיהומים; שליטה בהיפרקלצמיה בעזרת טיפול בקורטיקוסטרואידים, מתן נוזלים, -Natriuresis (הפרשת נתרן מוגברת בשתן); טיפול כרוני בביספוספונטים כנגד הרס העצמות; וטיפול מונע כנגד נפרופתיה של חומצה אורית והתייבשות. הטיפול בגידול נועד לרוב להקלת התסמינים. הטיפול הראשוני לרוב נקבע לפי התאמת המטופל לטיפול כימי במינון גבוה יחד עם השתלת תאי אב אוטולוגית. למטופלים המתאימים להשתלה (יש להימנע ממתן תרופות אלקיליות): תלידומיד 400 מ״ג/יום פומי או 200 מ״ג פעם ביום לפני השינה, יחד עם דקסמתאזון, 40 מ״ג/יום בימים 4-1 מדי חודש, עם או ללא טיפול כימי, כגון דוקסורוביצין ליפוזומי; הוספה של בורטזומיד עשויה להועיל לטיפול. למטופלים שאינם מתאימים להשתלה: מלפאלאן, 8 מ״ג/מ2 במתן פומי, ל-7-4 ימים מדי 6-4 שבועות, יחד עם פרדניזון. שיפור משמעותי בתסמינים חל בכ-60% מהמטופלים, וכן ירידה של 75% במרכיב M. קיים הרושם שבורטזומיד משפר את שיעור התגובה לטיפול במלפאלאן. ניסיונות של מתן פעימות רצופות של מלפאלאן במינון גבוה, ואחריהן שתי השתלות של תאי אב אוטולוגיות, הביאו לתגובה מלאה בכ-50% מהמטופלים בגיל <65 שנה. יש צורך במעקב ארוך טווח כדי להעריך אם חל שיפור בשיעור ההישרדות של המטופלים. בחולים המקבלים טיפול פליאטיבי בלבד, נצפה לרוב מהלך כרוני למשך 5-2 שנים, ולאחריו מופיעה האצה של המחלה המאופיינת בהסננה של תאי מיאלומה לאיברים, ובאי-ספיקה של לשד העצם. טיפול תוקפני יותר עשוי להביא להישרדות חציונית של שש שנים. גישות חדשות לטיפול הצלה כוללות טיפול בבורטזומיד, במינון 1.3 מ״ג/מ2 בימים 1, 4, 8 ו- 11, מדי שלושה שבועות, לרוב בשילוב עם דקסאמתזון, וינקריסטין, ו/ או דוקסורוביצין ליפוזומלי. לנאלידומיד גם הוא פעיל כנגד המחלה.

מחלת הודגיקין. מדי שנה מאובחנים בישראל כ-160 מקרים חדשים. מחלת הודגיקין (HD) היא גידול של תאי Reed-Steinberg, תאים אנאפלואידים המבטאים CD15- CD30, אך יכולים גם לבטא סמנים אחרים של תאי B או T. רוב הגידולים מקורם מתאי B, בהם הגנים של האימונוגלובולינים עברו ארגון מחדש (Rearrangement) אך לא מבוטאים. אוכלוסיית התאים של קשר לימפה מוגדל כוללת תאים לימפואידים תקינים, תאי פלסמה, מונוציטים, ואאוזינופילים. האטיולוגיה אינה ידועה, אך ההיארעות בקרב תאומים זהים גדולה פי 99 מהערך הצפוי המותאם, עובדה המצביעה על נטייה גנטית. החלוקה ההיסטולוגית לתת-צורות כוללת 75% טרשת נודולרית (20% ,(Nodular Sclerosis צלולריות מעורבת (Mixed Cellularity), ו-5% לימפוציטים שולטים (Lymphocyte Predominant) ודלדול לימפוציטים (Lymphocyte Depleted).

הסתמנויות קליניות. המחלה מתייצגת לרוב כהגדלה של קשר לימפה אי-תסמיני או הגדלה של קשר לימפה מלווה בחום, בהזעות לילה, בירידה במשקל, ולעתים בגרד. הגדלת קשרי לימפה במדיאסטינום (שכיח ב-HD מסוג טרשת נודולרית), עלולה לגרום לשיעול. התפשטות המחלה מאופיינת בנטייה למעורבות המשכית ברצף של תחנות לימפה. תיתכן התייצגות ראשונית של המחלה בחסימה של הווריד החלול העליון או בלחץ על חוט השדרה. נדירה מעורבות של לשד העצם או של הכבד.

אבחנה מבדלת

  • זיהומים: ^EBV, תסמונות נגיפיות, טוקסופלסמה, היסטופלסמה, שחפת ראשונית.
  • ממאירות אחרת: בייחוד גידולים של הראש והצוואר.
  • סרקואידוזיס: הגדלת קשרי לימפה במדיאסטינום ובשערי הריאות

הפרעות חיסוניות והמטולוגיות

  • הפרעה בחיסון תאי (נותרת גם אחרי טיפול מוצלח במחלה); אנארגיה בעור; ייצור מופחת של נוגדנים כנגד אנטיגנים של קופסית חיידקי המופילוס או פנימוקוק.
  • אנמיה; שקיעת דם מוחשת; תגובה ליקמואידית; אאוזינופילה; לימפוציטופניה; נוכחות פיברוזיס וגרנולומות בלשד העצם

קביעת שלב המחלה. סיווג המחלה לפי שיטת Ann Arbor מוצג בטבלה 71-5. שלב המחלה נקבע על ידי הבדיקה הגופנית, צילום בית החזה, CT של החזה והבטן, נטילת ביופסיה של לשד העצם; בדיקת אולטרסאונד, לימפנגיוגרם. יש לבצע לפרוטומיה לקביעת שלב המחלה, בעיקר להערכת מעורבות הטחול, אם המחלה נמצאת בשלב מוקדם, ונשקלת אפשרות למתן כימותרפיה. אין צורך בצביעות פתולוגיות אם החולה מטופל בכימותרפיה.

טיפול במחלת הודגיקין

ניתן לרפא 85% מהמטופלים במחלת הודג'קין. הטיפול צריך להינתן על ידי רופאים מנוסים במרכזים המצוידים בהתאם. מרבית המטופלים, לאחר קביעת שלב המחלה הקליני, מקבלים טיפול כימי בלבד או שילוב של גישות טיפול. מטופלים עם מחלה ממוקדת יכולים לקבל כימותרפיה ממוקדת בלבד. מטופלים שמחלתם בשלב II לרוב מטופלים בארבעה מחזורים של ABVD יחד עם כימותרפיה לאזורי מעורבות המחלה, או מטופלים בשילוב Stanford V, תוכנית שילוב גישות טיפול, בה ניתנים מינונים נמוכים יותר של טיפול כימי. מטופלים שמחלתם בשלב III או IV מטופלים בשישה מחזורים של שילוב כימי, לרוב ABVD או -MOPP ABV, או MOPP/ABVD לסירוגין. מטופלים בכל שלב במחלה, המלווה בגוש גדול במדיאסטינום (מעל לשליש קוטר בית החזה הרחב ביותר), צריכים לקבל טיפול בשילוב גישות עם MOPP/ABVD או -MOPP ABV ואחריהם כימותרפיה באמצעות שדה מסוג Mantle (כימותרפיה יחד עם ABVD הוא טיפול רעיל מדי לריאות). תוצאות חיוביות בטומוגרפיה על ידי פליטת פוזיטרונים (PET) באמצע תוכנית הטיפול עלולות להצביע על סיכון להישנות, ועל הצורך למתן טיפול נוסף. כמחצית מהמטופלים (ואף יותר) שאינם נרפאים לאחר קבלת התוכנית הראשונה של שילוב כימותרפי, אפשר להציל על ידי טיפול במינון גבוה והשתלת תאי אב אוטולוגית.
 
לאחר מעקב ממושך וארוך שנים מתברר, שיותר מטופלים מתים מרעילות מאוחרת, הקשורה לכימותרפיה (אוטם שריר הלב, אוטם במוח, ממאירויות משניות), מאשר ממחלת הודגיקין. ייתכן וניתן להימנע מחשיפה לקרינה בעזרת כימותרפיה משולבת שתינתן כבר בשלבים המוקדמים של המחלה, וכן גם בשלבים מתקדמים.